恶性细胞微环境（一）

恶性细胞微环境导致肿瘤细胞的产生，肿瘤细胞再次恶化细胞微环境，形成恶性循环。肿瘤细胞微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤细胞与肿瘤细胞微环境是一个不可分割的整体，肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的微环境有着密切关系，它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身的（核和胞质）内在环境有关。对肿瘤细胞微环境的精准认知，是改善肿瘤细胞微环境的基础和关键。

肿瘤细胞微环境在理化性质方面与人体正常内环境存在着许多不同的地方，比较显着的是其低氧、低PH以及高压的特点。正是因为这样一些特点，才使得肿瘤细胞微环境中存在大量的生长因子、细胞趋化因子和各种蛋白水解酶所产生的免疫炎性反应，这种特性都十分利于肿瘤的增殖、侵袭、粘附、血管生成以及抗放射化疗，促使恶性肿瘤产生。

1.低氧环境

恶性肿瘤的细胞微环境普遍存在缺氧状态，缺氧区域内常常出现坏死现象，更容易发生肿瘤的扩散和转移。肿瘤细胞新陈代谢旺盛、生长迅速、繁殖能力强的特点就决定了其对能量需求高，因此其对氧气以及葡萄糖等能量物质的消耗比正常细胞高出许多。然而，随着肿瘤本身的体积不断增大，肿瘤组织因膨胀而远离了含营养和氧气充足的血管，这种供血不足导致了肿瘤微环境缺氧情况的进一步加深。利用单克隆抗体进行免疫组化的技术，全世界已经有许多研究发现有一种缺氧诱导因子即HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1α)在这些缺氧的肿瘤组织中处于高表达状态，它在肿瘤细胞的侵袭、转移、永生化、肿瘤血管生成等方面都扮演重要角色。

2.低PH环境（酸性体质）

肿瘤细胞微环境的低PH一方面是由肿瘤细胞的无氧代谢决定的，在缺氧而大量进行葡萄糖分解的情况下，糖酵解就产生了大量的乳酸而引起了PH的下降。另外，肿瘤细胞的膜系统上存在着多种离子交换体，在建立肿瘤细胞微环境的酸性环境中起着重要的作用。其中最典型的是V-ATPases，它是一个由13个亚单位组成的靠水解ATP功能的质子运输通道，分布于某些器官、组织或细胞的囊泡、溶酶体、内质网等细胞器上，功能是将质子从胞内泵到胞外，或者从内层膜泵到膜间层。正是V-ATPases的存在，肿瘤细胞才能将代谢中产生的大量H+运输到细胞外，维持细胞质的中性和胞外的酸性环境，以免造成自身的酸中毒。

这些被排到肿瘤细胞外的H+就会随浓度梯度进入正常细胞组织内并大量积聚，激活酶级联反应而导致细胞坏死或凋亡，而这更有利于肿瘤的扩散与转移。肿瘤细胞微环境的酸性环境还能诱导溶酶体的分泌增加和活化，激活蛋白水解酶来促进细胞外基质ECM(extracellular matrix)的降解和重构，这都有助于肿瘤的侵袭和转移。

3.高压环境

肿瘤细胞微环境中的另一个重要特点就是较正常细胞而言呈现组织高压。正常组织中淋巴系统对调节体液平衡有重要作用，实验发现如果将人工淋巴系统植入肿瘤，可有效降低肿瘤细胞间质的压力水平，说明肿瘤组织中缺乏这种功能性淋巴系统。肿瘤血管不同于一般血管，具有血管形成不均匀分布、毛细血管间距变大、动静脉短路、内皮细胞不完整以及基底膜中断等特点。正是这些超微结构的区别，使肿瘤血管舒缩性能降低、管壁易受损、血管阻力增大，还会出现血液浓缩、间质内液体增多、血细胞外渗粘性增大等现象，导致血管高渗，最终造成肿瘤间质高压。值得注意的是，肿瘤血管高渗的这种特点是随着肿瘤组织所在位置，肿瘤发展阶段不同而改变的。

恶性循环！对于低氧、低PH和高压这些恶性细胞微环境，肿瘤细胞总能够通过各种生物学调整对之很好地适应，并且肿瘤细胞的这种适应往往会导致恶性循环。从基因的角度上来说，不正常的细胞微环境增加了肿瘤细胞基因组的不稳定性和异质性，从而更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了肿瘤细胞微环境中的缺氧状态，这又进一步增加了基因组的不稳定性。再以低氧条件为例，肿瘤细胞通过上调低HIF-1α在低氧环境中存活下来，并且适应了糖酵解的产乳酸环境。

大量乳酸的产生在加上肿瘤组织周围不完整的脉管系统，使分解代谢产物累积，促成了微环境中的低PH环境。另一方面，缺氧引起的HIF-1α高表达又使得肿瘤细胞表面向内皮细胞分泌一种转运VEGF的小囊泡，并且PH越低越有利于小囊泡对于VEGF的摄取。还有一个临床实例即转移癌细胞所致的骨破坏和骨形成所构成的骨重建。这时，转移癌细胞与破骨细胞、成骨细胞、内皮细胞、骨基质等相互作用，形成了一个自我持续的恶性循环。这个循环一方面不断驱使恶性肿瘤细胞的发展，另一方面进一步促进骨破坏与骨重建。

将恶性细胞微环境复原到健康状态，是让肿瘤细胞自我凋亡、失去生长繁殖条件，以及让肿瘤标志物回归正常的关键。