从微生物角度看医学实践
转载 邓宇虹 广医二院临床营养科
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营养科重磅推出！
通俗易懂，全方位，多角度分析微生物与健康的关系
集合临床医医学，免疫学，营养学，演化医学，微生物学，恋爱心理学与中国传统文化的科普文
所有生物的行为都围绕着两方面来开展：生存与繁殖。生存就意味着要获得资源，资源是有限的，每个物种都需要与其他物种竞争来获得资源，当然在一定范围内也要与自身物种的其它个体竞争（如人类战争）。
从种群来说：人类与大型动物（如狮子，老虎）的竞争已经取得胜利（我们发明了工具和房子），但是与看不见的敌人（微生物）的竞争还远没有取得胜利，历史上每次的瘟疫大流行包括现在的新冠就是如此，因为它们数量太多、无处不在而且看不见。
当然，人类也不是吃素的，在与微生物斗智斗勇的生存竞争中，我们进化出强大的免疫系统来消灭试图“吃掉”我们的微生物。适应性免疫细胞（如中性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞、NK细胞）常能 “一眼”认出“敌人”，这个“眼”通常称为免疫细胞的“模式识别受体（PRR或TLR）”，而敌人身上共有的特征被称为“病原体相关模式分子（PAMP），它们多数是一些细菌细胞壁上特有的分子。令人惊奇的是：我们的固有免疫系统细胞在几百万年的积累中，进化出大量的模式识别受体，几乎能识别所有常见敌人的PAMP，当2者结合后，战斗就立即发生了！确实是“立即”，在入侵的0-96小时，固有免疫就对他们进行直接“剿灭”了。
如果这是更为狡猾和少见的敌人（如病毒），适应性免疫（淋巴细胞）就开始工作了，这个防御系统几乎让我们可以适应性的抵抗任何入侵者。例如产生特异性抗体、与病原体结合的特异性的杀伤T细胞，释放大量有杀伤力的细胞因子等，引起的无力、食欲差、发热等炎症反应，通通都是为了减少活动，集中精力、以“饿死”敌人、 “热死”敌人的防御反应，大概需要一周左右，就能将敌人消灭。
如果不能消灭，会怎么样呢？那就会给它们消灭，走向死亡。当然，还有一种，胜负难分，打个平手，那就是迁延不愈，慢性炎症时好时坏，在大大小小的战役中，等待最后的结局。还有一种更为狡猾的敌人，就是看着打不过了，先潜伏下来，等你免疫力下降的时候，再出来兴风作浪，比如带状疱疹。
与其它物种的竞争与合作中是所有物种进化的动力和源泉。尽管世界上大部分的微生物都与我们无关，如他们生存在海洋、土壤、甚至火山中。但是，世界上没有生物可以拒绝与微生物的接触（因为他们事实上几乎无处不在）。
实际上，人就是一个活着的“超级生物体”。微生物（如细菌、真菌、病毒、噬菌体、寄生虫）生活在我们的皮肤、和体腔内部的粘膜（如消化道、呼吸道、泌尿道、生殖道）上，它们的细胞数量是我们自身数量的10倍，他们的基因数是我们的100倍。我们为他们提供食物和栖息的场所，那他们为我们提供什么呢？它们帮助我们消化食物（如各种糖类、蛋白质以及膳食纤维等）、合成我们自身不能维生素（如维生素K等），还有一个最重要的功能，是这些与我们已经达成友好合作关系、在我们体内（或者体表）长期共生的细菌能帮我们抵御外来其它微生物物种（可能是对我们虎视眈眈的有害菌）的入侵，他们在我们的体表通过占位效应，形成了一道“生物屏障”的防线，尽管这种帮助是“无心”的（他们主要是不想别人进来抢占他们的生存空间）
所以，拥有一个稳定而强大肠道菌群的人，是不容易被感染的。这就是我们为什么会发现：在使用抗生素治愈了感染的一段时间后，我们反而更容易感染了，感染发生的频率更高了，因为你用抗生素消灭有害菌的同时，有益菌也受到了重创，尤其是是现在医生和药厂更倾向使用和研发广谱抗生素的时候，更是如此。
有人会问：既然他们是细菌或病毒，那为什么我们的免疫系统就不发现他们，把他们消灭掉，而能容忍他们在我们体内大量寄居呢？
实际上，我们的免疫系统肯定是发现了他们，比如幽门螺旋杆菌就是一种原住的共生菌，在胃内寄居，它通常会引起胃炎，但是，他在试探我们的过程中，与我们的免疫系统不断的进行交流（交流了十几万年啊），达成了共识，就是让我们的免疫系统对他的打击（炎症）不要太厉害，以利于它能调节胃酸的分泌，消化食物。然而，最亲爱的人往往也是伤你最深的人，一旦我们对他们不好（通常我们也不知是什么原因？），它们与我们免疫系统间的平等对话，互利互惠的平衡关系被打破的话，它们除了生存，还会繁殖，数量太多的话，就会导致胃溃疡甚至胃癌，就是双面共生的细菌。这个时候，人类又拿起抗生素这个武器，对他们痛下杀手了。现在，幽门螺旋杆菌越来越少在人们的体内出现了，据统计，发到国家的感染率不足30%，而发展中国是50%
但是，我们的亲密爱人被我们亲手消灭后，我们也不好过（起码会寂寞啊）。有研究发现，幽门螺旋杆菌的感染率与哮喘、食道癌、花粉症等呈负相关的关系。也许有一天，我们还是要把他们请回来，十几万年的老情人，才是最懂我们的人。
是敌是友？
绿色：正相关 红色：负相关
来源：Denisse Bravo，Helicobacter pylori in human health and disease: Mechanisms for local gastric and systemic effects，World J Gastroenterol，2018
其实，人体内的大部分菌对我们还是友善的，所以，我们能容忍他们在体内长期生存，在共同进化的过程中，他们在生命早期，甚至作为我们的教练，训练我们的免疫系统“发育”。这在无菌小鼠的模型中看的最清楚，无菌的小鼠，淋巴结很小，在无菌环境下生存的很好，甚至比有菌小鼠还长寿，繁殖力更强（因为资源充足，没有竞争啊），但是他们一旦来到真实世界，生存率就大大减低了，因为它们的免疫系统没有发育。如果在早期，给无菌小鼠吃特定的细菌，这时，它的淋巴结又长大了，就是说，它的免疫系统又发育了。
因此，生命早期的微生物对我们免疫系统的发育起着关键的作用，在这个时候没有得到正确的刺激，或者说得到了错误的刺激，或者是没有刺激，会导致各种由于免疫系统紊乱导致的疾病，最常见的是神经系统的疾病，比如自闭症、癫痫、多动症、抽动症；以及皮肤系统如湿疹、皮炎等等。3岁以后，儿童的肠道菌群就接近成人了，这也决定了未来他的一生（要不怎么说：3岁，看老呢）。当然，除了在发育中的作用，成年后，肠道微生态继续在在营养与免疫方面影响着我们的健康，它的失衡，与自身免疫性疾病、过敏、肿瘤、肥胖、糖尿病以及动脉粥样硬化性心、脑血管病变相关，有人甚至在血管的动脉粥样硬化性斑块中发现了微生物。
有一句话说的好：我永远相信爱情，但我不相信爱情会永远。外界的诱惑如此众多，在漫长的一生中，我们即使拥有最初完美的菌群爱人，也会不时受到各种因素的干扰，而导致爱人与我们的关系时而热烈，时而恼人。我们像走钢丝一样，要小心翼翼的维持着这个平衡。我们既要团结它们，帮助我们共同抵抗外来微生物，还要提防它们会不会自我膨胀（繁殖），转身对付我们，变成双面人（我们还喜欢把他们称为条件致病菌）。实际上，大多数的院内感染，都来自肠道微生物，它们穿过肠璧、离开了最常的栖息地，来到肺、肝、泌尿生殖道等等，在新的环境里，与很少谋面的免疫细胞互相试探，这就糟了，这一定会打起来的。肺炎、脑炎、肝炎 、泌尿感染，都来了。这个时候，又是抗生素需要使用的时候了。
虽然100年前人们偶然发现了抗生素，这是自然界中存在的一种细菌对抗另一种细菌的武器（ 如青霉素就是青霉菌分泌的消灭其它细菌的物质），被誉为能消灭微生物“细菌”的灵丹妙药，以及一些能对病毒有点作用的抗病毒药，或是最新的针对细菌的噬菌体（还未上市），人们似乎在这场竞争中暂时占了上风，但是恩格斯的告诫犹在耳畔：“我们不要过分陶醉于对自然界的每一次胜利，对于每一次这样的胜利，大自然都报复了我们。
越来越多的抗生素对细菌不起作用了，这是由于微生物也在进化，它们在抗生素的选择性压力下，进化出耐药的菌株，或者说只有耐药的菌株才能生存并大量繁殖下去，其它不耐药的都给我们杀死了，于是，在这场军备竞赛中，如果我们不开发出新的抗生素，微生物终将把我们消灭。自从抗生素发明以后，我们陶醉于对微生物的胜利，以为我们战胜了它们，但是正如生物学家斯蒂芬.杰伊.古尔德写道：这是微生物的时代，过去如此，现在如此，将来还是如此，直至世界终结。
那我们有没有方法，延缓这个进程呢？我想，还是我们中国文化的精髓：天人合一，摒弃对抗的思维，合作共赢，才是世界和平的唯一途径
如何能维持体内的菌群平衡呢？---吃的好，当然很关键
因为你吃的所有东西，都是它们先吃。吃好的食物，吃天然的食物，吃没有毒的食物，喝好的水，让我们的亲密爱人吃饱穿暖，当然不容易背叛我们
广医二院营养宝塔
打铁还得自身硬，自己的免疫系统也不能太差，不然，给敌人的喊话不起作用了，武器弹药不足，乱指挥，那也是要打败仗的。想的太多，神经系统时刻处于紧张的地步，总是在分泌神经递质，总是在指挥打仗，也会导致免疫系统紊乱（军队也需要休息）。
益生菌的概念这几年是如此的火爆，说明，人们越来越认识到肠道菌群这个亲密爱人的重要性了，人们试图通过补充有益菌来增强肠道菌群的稳定性，调节免疫平衡，甚至以菌治菌，来抵抗微生物感染，这真是个好主意！
但是，每个人的肠道里大概有500-1000种细菌，这是一个巨大的生态系统，能培养出来的菌是很少的一部分（大部分肠道菌是厌氧的，遇到氧气就死了），我们怎么知道哪个菌是关键的菌株，能够改变整个肠道菌群的生态环境，从而对我们有益呢？此外，即使它们外表长的很像，甚至基因也类似，比如都叫青霉菌，有些青霉菌株分泌的青霉素只有4单位/ml，而有些青霉菌株分泌的青霉素有5万单位/ml，不同菌株的功能相差如此之大。
今天世界上所有的产青霉素菌株都是1943年从一个发霉的哈密瓜上分离到的青霉菌株的后代，而这个菌株的发现，是一个家庭主妇的巨大贡献，以至于人们把她尊称为“霉菌玛丽”，是她送来了这个对人类历史有巨大贡献的哈密瓜！这还真像大海捞针啊。
既然没有运气找到特殊的菌株，人们开始做粪菌移植，就是把一个人粪便中的所有菌群移植到另一个人肠道内（其实就是吃屎嘛，当然，这样说也太不好听，我们祖先把这味药，叫“人中黄”，既贴切，又文雅，真是有文化！）但是，这个就像从森林中找出一公顷的土地，用它的组成来代表整个森林一样，粪便中的菌群生态显然与肠道不一样，所以，它的疗效并不显著，只有偶然非常有效的病例，还带来移植宿主的潜在致病菌以及耐药菌的问题。显然，这些都是一个个难以跨越的鸿沟。
正如那个幸运的苹果正巧砸到牛顿的头上一样，科学上的许多重大发现，都是来源于偶然！那就让我们祈祷吧！
祈祷上帝：“让我们找到那个最最亲密的爱人”吧，没有你，我的生命将充满荆棘，疾病与我们如影随形，有了你，我将战无不胜，长命百岁，哈哈哈哈！
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