衰老的免疫潜力
衰老过程中机体各系统功能发生改变。
炎症性衰老（Inflammageing）是一种无菌、慢性炎症状态的衰老过程，但所形成的衰老相关分泌表型（SASP）会产生不同性质细胞因子介导衰老过程，衰老与炎症的关系就像“鸡和蛋”的问题一样很难解释谁先谁后。
SASP会产生各类抗炎细胞因子，就本质而言有望减少各类炎症水平。而且在一些长寿老人中也确实观察到了更强的抗炎能力。
免疫衰老会引起免疫系统功能减弱，但同时也是一种肿瘤清除机制。
衰老的细胞免疫原性有所增强，在致癌KRAS G12V诱导衰老小鼠中，其肝细胞周期停滞，但能够促进巨噬细胞、T细胞募集，随后在CD8+CTL的作用下被清除。说明衰老介导的免疫监视增强。
在人类中，与普通人相比，自然长寿的老人整体T细胞数量并未改变，但细胞毒性T细胞（CTL）的比例更高，这类长寿人群在面对基因突变的风险也能够保持更健康的身体状态。
SC：百岁老人，CT：对照组
Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26
并且有研究发现，衰老细胞对干扰素（IFN）信号更敏感，通过更熟练地进行抗原递呈，招募先天和适应性免疫细胞进行肿瘤杀伤。
免疫衰老也能在一定程度上抑制肿瘤发生，重塑SASP表型是衰老领域的一个热点。细胞衰老(cellular senescence)的抑瘤功能
Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.
利弊双生
对于衰老对肿瘤免疫的潜力，一直有个矛盾点：既然衰老科可以介导更强的免疫监视和抗原提呈，那为什么一些比例较高的肿瘤没有被消除？
有研究对比了p53野生型和与p53突变型乳腺肿瘤，发现化疗会激活p53依赖性衰老反应，诱导了免疫调节分子分泌亚型、上调了抗原提呈机制、并表达CD137L和CX40L等支持T细胞激活和效应功能的共刺激受体。
这类肿瘤细胞未能被T细胞消除，是因为化疗同时会刺激PD-L1、CD80等抑制性配体产生，使T细胞活性、增殖、细胞毒性均减弱，最终导致肿瘤细胞生存，肿瘤复发。
在考虑衰老细胞对肿瘤免疫潜力的同时，自然不能避开衰老的促癌性。
衰老细胞周期停滞，产生的各类细胞亚群具有不同的特征、功能，而这也可能与SASP不同的分泌表型相关。重塑SASP是解决衰老在促癌-抑癌之间偏向性的关键点。
Annu. Rev. Cancer Biol. 2023.
也有研究发现，化疗后p53野生型乳腺肿瘤细胞PD-L1、CD80的表达会互相排斥，其中一个亚群对IFNγ敏感而表达PD-L1，另一个亚群依赖p53信号表达CD80。说明不同的化疗策略可能诱导不同衰老细胞亚群。
而且衰老是一个长期的进行性过程，早期衰老细胞反应有利于T细胞募集和肿瘤细胞清除，但进展到后期会获得免疫抑制特性，在肿瘤治疗时需要考虑不同的切入时间点。
因此衰老最终表现出什么样的免疫功能比较复杂，与肿瘤类型、治疗策略、衰老诱导方式、性别差异都有很大的关系。
小结
细胞衰老是一种复杂的细胞命运，其表型和功能特性可能存在很大差异。随着人们对衰老细胞异质性的原因、结局，以及对机体生理、病理的研究深入，渐渐表明衰老并不是一个绝对性的不利结局，而是具有一定的免疫潜力来进行抗肿瘤治疗，或完善现有疗法。
不过考虑到免疫抑制和促肿瘤原发的风险，这一潜力需要谨慎使用。
推荐阅读：
参考资料
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- Hashimoto K et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26;116(48):24242-24251.
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- Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.
- Paul B. Romesser and Scott W. Lowe*，The Potent and Paradoxical Biology of Cellular Senescence in Cancer，Annu. Rev. Cancer Biol. 2023. 7:207–28
来源：闲谈 Immunology 2023-07-24
