自噬与肿瘤的复杂关系

自噬是将各种细胞非必需货物运输到溶酶体并降解，用来维持蛋白质稳态和细胞器完整性的关键机制。

其中，巨自噬是细胞内最普遍的自噬方式，整个过程大致分为自噬体形成、融合溶酶体、降解包裹物、溶酶体再生这几个阶段，其中自噬体相关基因（ATG基因）、自噬货物受体（ACR）是自噬的关键成分。

自噬在在多种疾病过程中对机体具有重要的保护作用，在肿瘤发生、发展的过程中，自噬表现出双向的效应。

Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar 2:1–16.

自噬与肿瘤抑制性

自噬相关基因

现阶段对自噬的普遍认识是其对于肿瘤的发生发展有负向调节作用，在多种肿瘤发展的早期都可以观察到自噬相关基因受到抑制，如：

• BECN1（beclin-1），编码ATG6。
  

在乳腺癌中，常见BECN1等位基因缺失丢失；

BECN1基因全身半合子小鼠会有肝、肺、淋巴组织肿瘤形成。

• Atg7，编码ATG7。
  在Atg7敲除小鼠模型中，由于肝脏的自噬功能丧失会导致组织破坏-再生循环，频繁出现的肝祖细胞推动肝肿瘤早期阶段的发生。

而其他部位中，与额外的遗传性疾病结合会导致各类肿瘤发生。

肿瘤抑制因子p53能够以多种方式调控自噬。生理状态下，胞质中p53抑制自噬，但发生DNA损伤等细胞应激时，p53表达水平升高，会刺激各种促进自噬的基因激活：

• DRAM1，编码受损自噬调节剂1（DRAM1）；
  
• PRKAB1，编码AMPK。

随着肿瘤进展，部分自噬相关基因发生突变和失活，会使自噬对肿瘤的抑制作用减弱。如：

• 胃肠道和肝癌中，观察到ATG2B、ATG5、ATG9B、ATG12发生移码突变；
  
• 黑色素瘤中，ATG5、ATG7基因表达降低；
• 乳腺癌、胰腺癌中，BNIP3、BNIP3L基因缺失会促进这两类肿瘤发展。

自噬抑制肿瘤的相关机制

ROS会导致DNA损伤，有诱导肿瘤发生的风险。线粒体自噬、过氧化物酶自噬是消除ROS应激的关键机制。

以上两种自噬均属于选择性自噬，都基于ACR的选择性。

p62是一种ACR，肿瘤中的p62可以激活NF-κB和NRF2通路，这两个通路都具有促肿瘤效应。因此，通过自噬来维持适当水平的p62则是关键的肿瘤抑制作用。

自噬相关功能的促瘤作用

自噬与肿瘤代谢

而除了清除废物外，自噬的另一个作用就是回收营养物质。

在KRAS基因突变激活的小鼠模型中，肿瘤细胞增殖和生长增强，对能量的需求增加。特别是在肿瘤血管化不良区域、在外源性营养剥夺情况下，RAS基因会驱动自噬进行自我消化来减轻营养负担，从而维持并促进肿瘤发展。

虽然肿瘤细胞的代谢合成主要为糖酵解，但某些特定的合成代谢反应仍然需要线粒体功能，特别是谷氨酰胺代谢。

而通过线粒体自噬来维持线粒体完整，也是肿瘤发展的重要机制。

自噬与肿瘤转移

肿瘤细胞的转移涉及迁移、侵袭、上皮-间质转化（EMT）、抵抗凋亡、适应新的肿瘤微环境（TME）并存活，在这些过程中自噬均发挥在重要作用。

在自噬受损的情况下，会导致p62、NBR1这两类ACR积累。

p62：除了前面提及的高水平p62可以促进肿瘤发生，在自噬缺陷的乳腺癌小鼠中，p62积累可以防止糖酵解关键酶PFKFB3（果糖-2,6-二磷酸）降解，促进休眠的转移性肿瘤增殖和生长。

而且p62还可以抑制转录因子TWIST1的降解，而TWIST1是EMT的主要调节因子，促进肿瘤细胞EMT并增强转移性肿瘤的生长。

NBR1：积累的NBR1会促进更具侵袭性的肿瘤亚群发展。

Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar 2:1–16.

小结

自噬对肿瘤的不同作用可能取决于肿瘤生长阶段，目前普遍的认知是促进自噬可作为肿瘤治疗的方式，以此作为基础的蛋白质降解剂正在开发中。

参考文献

Debnath J et al. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar 2:1–16.

来源：闲谈 Immunology 2023-03-14