“以毒攻毒”？回输肿瘤细胞治疗肿瘤！

转载 Jul 7, 2023

通常与复杂的肿瘤新抗原有关的疗法是将患者肿瘤细胞与DC细胞共培养，使得DC细胞获得对个性化肿瘤新抗原的识别能力，再进行回输，总体而言是为患者输入特异性免疫细胞。不过另一种肿瘤细胞疗法则完全不同，直接回输的是患者肿瘤细胞。
三月中旬，Gradalis公司公布了其自体肿瘤细胞疗法Vigil的试点研究结果(pilot trial)，发表在《CLINICAL CANCER RESEARCH》上。

Vigil是在患者自体肿瘤细胞取出后，在2天内进行遗传修饰，再将扩增后的肿瘤细胞回输。通过回输的肿瘤细胞来激活患者自身的整体免疫反应，使患者体内的抗原呈递细胞能“采集”到肿瘤抗原，从而在淋巴结中教育和激活T细胞进一步攻击肿瘤。因此其采取的注射部位在上臂皮下。
主要改造包括两点：

用双功能shRNA抑制Furin蛋白酶，从而降低TGF-β1和TGF-β2活化，限制其免疫抑制功能。
达GM-CSF，增强表面抗原表达，使癌细胞对患者的免疫系统更加可见。同时还能积极募集和成熟抗原呈递细胞来进一步刺激患者的免疫系统。

临床数据内容
目的：此次临床试验旨在评估Vigil治疗初始标准护理治疗失败的、符合条件的复发性或难治性尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma,ES)患者的安全性和有效性。
整体情况：共10名入选患者，其中有效数据为8名可评估(平均年龄24.6岁；12.6-46.1岁)；2名未接受Vigil治疗。患者总共接受了69次(中位数10次；平均8.6次；范围3-12个周期)Vigil给药。

位PFS为8.2个月。5例患者在≥治疗6个月后病情稳定或好转。
8例患者中有7例既往接受了TEM/IRI治疗。没有与Vigil相关的不良事件报告。
常见的≥3级化疗相关不良反应包括中性粒细胞减少(50%)和血小板减少(38%)。
两名部分缓解的患者在没有额外癌症治疗的情况下都显示了组织学完全缓解。
在基线时，在所有8名可评估的患者中均可检测到患者特异性的EWS/FLI1 ctDNA。CtDNA水平的变化与疾病负担的变化相对应。

患者ctDNA和肿瘤负荷的变化情况如下（黑色为ctDNA，蓝色为肿瘤负荷）：

Clin Cancer Res 2023

在此前的一项1期临床试验(NCT01061840)中，Vigil的1年OS率为73%，而匹配的对照组为23%，OS中位数为24个月。

clinicaltrials.gov

2018年的另一项2期研究(NCT01453361)则是针对晚期黑色素瘤。但18名中只有8名受试者接受了Vigil治疗(10名筛选失败)。7人完成了治疗(做了ELISPOT)，而1名受试者在基线后不久死亡(未做ELISPOT)。12个月后，7名受试者的ELISPOT反应为阳性。

clinicaltrials.gov

小结

Vigil这样的自体肿瘤细胞疗法也算是一种“肿瘤疫苗”，抗原个性化确实也是近年来认可的方向。
不过，尽管此次Gradalis公司宣传其安全性和疗效均有效，但是目前公布的试点研究数据仅包括8人，对于一项2期乃至2/3期临床的铺垫数据来说，还是偏少。不知道随着随访完善、试验规模推进，能否带来更好的数据。
在讨论CAR-T疗法缺点时我们时常提到，患者自身适应性免疫的虚弱是影响CAR-T最终可及性的重要问题。放在自体肿瘤细胞疗法中也类似，想要唤醒患者本身的免疫系统，需要本身拥有生成充足的和健康的APC及T细胞的能力。或许这也是Gradalis会选择ES作为适应症进行推进的原因。ES多发于年轻人，相对身体素质较佳，免疫功能也相对健康。
不过，期望循环T细胞能因此准确定向到实体瘤中，且不论复杂的TSA有几个位点真正能够吸引T细胞，最需要考虑的还是TAA抗原带来的脱靶毒性。感觉还需要数据来证明是否能有利大于弊的效果。

参考资料：

1.Peter Anderson, Maurizio Ghisoli, Brian D. Crompton, Kelly S. Klega, Leonard H. Wexler, Emily K. Slotkin, Laura Stanbery, Luisa Manning, Gladice Wallraven, Meghan Manley, Staci Horvath, Ernest Bognar, John Nemunaitis; Pilot Study of Recurrent Ewing's Sarcoma Management with Vigil/Temozolomide/Irinotecan and Assessment of Circulating Tumor (ct) DNA. Clin Cancer Res 2023; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2292

2.Gradalis官网

来源：闲谈 Immunology 2023-03-24

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