衰老相关分泌表型的“功与过”
细胞衰老是一种肿瘤抑制程序，通过识别受损细胞进行免疫介导的清除，促进组织稳态。因此，逃避衰老和免疫监视是癌症的标志。
衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）是衰老的效应臂，导致衰老细胞清除或慢性炎症，肿瘤抑制和肿瘤促进等，有功也有过。
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衰老相关分泌表型的功与过通过衰老诱导疗法诱导SASP可以激活免疫调节程序，根据具体情况，这些程序可能是有益的，也可能是有害的，文献的结果也是相互矛盾的。
SASP的“功与过”Annu. Rev. Cancer Biol. 2023.衰老相关分泌表型的功衰老细胞可以刺激自身清除，最早的研究来自于p53复活介导的肿瘤衰老和清除（Xue W, Zender L, Miething C, Dickins RA, Hernando E, et al. 2007. Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature 445:656–60）。p53再激活诱导肝肿瘤衰老并激活靶向和清除衰老肿瘤细胞的先天免疫监视程序。如果清除巨噬细胞，中性粒细胞和NK细胞，会延迟肿瘤消退，表明衰老再激活的治疗益处继发于免疫清除。后来的研究证实，癌前细胞的免疫监视有助于衰老的肿瘤抑制潜力。在肝脏中，SASP通过激活抗原特异性CD4 + T细胞介导的适应性免疫反应，触发癌前肝细胞的去除。同样，在慢性肝脏炎症的情况下，来自衰老肝星型细胞的SASP信号诱导巨噬细胞M1极化，以产生可以抑制纤维化，肝硬化和肝肿瘤发生的抗肿瘤免疫微环境。许多常见的癌症治疗，如化疗和放疗，可以在已建立的肿瘤中重新参与衰老程序，导致SASP介导的抗肿瘤监测程序的激活和稳健的肿瘤消退。MEK抑制剂（trametinib）和下游CDK 4/6抑制剂(palbociclib, ribociclib, abemaciclib)协同诱导KRAS突变肺癌细胞衰老，导致SASP介导的涉及NK细胞的肿瘤消退（Ruscetti M, Leibold J, Bott MJ, Fennell M, Kulick A, et al. 2018. NK cell-mediated cytotoxicity contributes to tumor control by a cytostatic drug combination. Science 362:1416–22）。总的来说，这些研究表明，如果细胞抑制的靶向治疗引起衰老和随后的免疫反应，它们导致体内肿瘤消退。衰老相关分泌表型的过衰老可以促进肿瘤进展的一些初步证据来自2001年的一份报告，即衰老的人成纤维细胞刺激癌前病变和细胞恶性转化（Krtolica A, Parrinello S, Lockett S, Desprez PY, Campisi J. 2001. Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorigenesis: a link between cancer and aging. PNAS 98:12072– 77）。促进肿瘤的SASP效应与促炎SASP因子（如IL-6和IL-8）相关，它们可以促进上皮到间充质的转变，募集促进肿瘤的巨噬细胞，并抑制细胞毒性T细胞功能。
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衰老真皮成纤维细胞分泌IL-6刺激非经典MHC分子HLA-E的表达，其抑制T和NK细胞反应。SASP 相关的 MMP 活性导致NKG2D 配体脱落，从而抑制 NK 和 CD8+ T 细胞靶向。多柔比星(Doxorubicin)和辐射诱导的衰老可以诱发局部和全身炎症，从而促进癌症复发和转移。SASP可以触发促肿瘤性炎症环境，帮助衰老细胞逃避免疫清除。SASP还可以促进衰老细胞对组织衰退的影响。正常组织中化疗诱导的衰老和 SASP 可能导致化疗诱导的周围神经病变、多柔比星诱导的骨髓抑制和心脏毒性，以及放射和博来霉素诱导的肺纤维化和继发性恶性肿瘤。
IL-1依赖的信号通路提高了iCAFs的氧化DNA损伤，并在照射后发生衰老。这导致了组织重塑和治疗耐药性，这可以通过抑制IL-1来克服。(Nicolas et al., 2022, Cancer Cell 40, 168–184)
如何解释衰老相关分泌表型的矛盾效应？为了在治疗上利用衰老，我们必须考虑决定SASP功与过的内在因素。首先，SASP程序是异质的，SASP因子的组成受细胞类型，遗传背景和衰老触发因素的影响。其次，SASP 是动态的，会随着时间的推移而发展，进一步增加了复杂性（De Cecco M, Ito T, Petrashen AP, Elias AE, Skvir NJ, et al. 2019. L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature 566:73–78）。机体对衰老细胞的应答，受组织的影响。例如，由于肺部的NK细胞相对丰富，SASP触发肺部的NK细胞监视，而在胰腺中，它导致CD8 + T细胞的募集。此外，由于肿瘤细胞的表观基因组可以被微环境重新编程，肿瘤细胞和周围组织的表观遗传状态可能会影响SASP。全身生理因素也可能影响衰老对组织生物学的影响。少量衰老细胞的转移足以降低年轻小鼠的身体素质并加速衰老，而在年老的小鼠，则需要移植更少的衰老细胞。在人类患者中，有机体衰老负荷（定义为：外周血单核细胞中的p16表达）已被提出作为生理年龄的标志物和接受化疗的患者毒性的预测因子。免疫介导的因素可能决定了衰老细胞被消除或持续存在的倾向。免疫功能随着年龄的增长而变化，并受到许多癌症疗法的严重损害。线粒体功能障碍引起的全身性 T 细胞功能缺陷，会增加衰老细胞负担，导致多病症和过早死亡。相反，老年小鼠衰老细胞的免疫清除，减轻了SASP，减轻了几个器官的年龄相关恶化，并延迟了肿瘤发生。利用衰老进行治疗
Nat. Rev. Cancer 2022
为了获得更好的抗肿瘤反应，并抑制由衰老相关分泌表型（SASP）因子介导的肿瘤进展，衰老诱导治疗可以与衰老溶解治疗是两个常用的策略。衰老溶解也可以通过衰老细胞产生的SASP因子招募免疫细胞来介导。检测患者肿瘤内的衰老细胞对于评估促衰老治疗的疗效很重要。一种可能实现这一目标的方法是使用18f标记的β-半乳糖苷酶示踪剂（18F-β-gal）进行PET-CT扫描。作为一种潜在的非侵入性方法，可以检测到衰老相关蛋白或代谢物来测量血液中的衰老负荷。这些技术为评估促衰老-抗衰老治疗反应的疗效提供了可能性，并可能有助于指导未来的临床试验。
Nat. Rev. Cancer 2022
参考资料
Chen H-A, Ho Y-J, Mezzadra R, Adrover JM, Smolkin R, et al. 2022. Senescence rewires microenvironment sensing to facilitate anti-tumor immunity. Cancer Discov. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0528Chibaya L, Snyder J, Ruscetti M. 2022. Senescence and the tumor-immune landscape: implications for cancer immunotherapy. Semin. Cancer Biol. 86:827–45Wang L, Lankhorst L, Bernards R. 2022. Exploiting senescence for the treatment of cancer. Nat. Rev. Cancer 22:340–55Paul B. Romesser and Scott W. Lowe*，The Potent and Paradoxical Biology of Cellular Senescence in Cancer，Annu. Rev. Cancer Biol. 2023. 7:207–28*Scott W. Lowe, PhD，Chair, Cancer Biology & Genetics Program, SKI;Chair, Geoffrey Beene CancerMemorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)Research Center; Investigator, Howard Hughes Medical Institute来源：闲谈 Immunology 2023-06-30
