焦虑、抑郁，长期精神障碍免疫炎症基础

精神性疾病是我国大众健康面临的新挑战，是一个被反复提及的重点话题。

2021年9月，《Lancet psychiaty》杂志发表了一篇首次对我国首次成人精神障碍流行病学调查的文章。调查结果结果中，我国多类精神性疾病的长时间患病率均处于较高的水平。（《Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study》，北京大学第六医院黄悦勤教授团队）

图来自新浪

长期患病是因反复、长期的应激对人产生了负面心理、生理影响，称为应激敏感化，这类应激通过引起炎症，最终导致心理健康恶化。免疫机制对精神障碍的发病至关重要，大脑中的免疫细胞如：小胶质细胞、单核细胞是应激敏感化的重要基础。

小胶质细胞

小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，类似巨噬细胞，能够吞噬损伤的的神经元，参与中枢神经元的的修复与再生。并可以释放细胞因子、趋化因子参与免疫反应。

而且小胶质细胞对损伤、应激的影响非常敏感，是神经炎症和精神障碍持续发生的重要因素。

在RSD后（反复社交失败（RSD）小鼠模型能够概括人类多种心理应激的关键生理、免疫、行为特征。），可观察到小鼠大脑中小胶质细胞活化程度增加，其中cd14、Tlr4、Il-6基因活性增强，蛋白表达增加，并产生大量细胞因子和趋化因子，极化为促炎表型。这与急性应激后精神障碍的发生至关重要。

同时，RSD增加了小胶质细胞的敏感性。在RSD24天后，观察到小胶质细胞中编码IL-1β、MyD88、TlR-4、IFN-γ的基因激活，从应激敏感化的小鼠中分离出的小胶质细胞中观察到Tlr2、Tlr4、Cd14、Cd22、Cd68相关基因均被活化。

RSD 24天后离体培养的小胶质细胞cd14、Il6、Il1b的mRNA和蛋白表达水平均升高，是其长期患病的关键。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535.

单核细胞

RSD之后，小胶质细胞能通过产生CCL2促进CCR2+Ly6Chi单核细胞向大脑募集，是导致精神障碍加重的关键因素。

这类单核细胞Il-1b、Myd88、Cd11、Mmp8、Stat3基因活性增强，表现出促炎特性。

RSD之后，免疫系统会激活HPA轴产生糖皮质激素调节免疫反应。但这类细胞会造成糖皮质激素抵抗，并通过产生IL-1β使促炎细胞因子的产生和释放进一步增加，加强了应急之后的焦虑样表现，同时增加了循环中IL-6的表达水平。相当于炎症和精神障碍的“放大器”。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535.

在研究中，通过使用CSF1R抑制剂阻止小胶质细胞生成，能够减少单核细胞向大脑募集来减轻病症，但由于未影响单核细胞的生成，所以在重新填充小胶质细胞后又表现出了症状加重。这类引发症状加重的单核细胞主要由脾脏产生，通过切除小鼠脾脏小鼠能够阻止再次应激后症状复发。

矿场实验中，脾切除小鼠（Splenectomy）在应激后焦虑症状减轻

Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813.

神经元

VGLUT2+海马神经元是单核细胞产生的IL-1β的主要靶细胞，位于大脑恐惧和危险评估中心，其活化程度增加是应激敏感化的核心。

激活的VGLUT2+海马神经元同样能产生粘附分子促进单核细胞向大脑募集，推动疾病进展。

小结

应激源 → 炎症 → 精神障碍，是精神性疾病的发生的重要机制。

精神障碍在某种情况下也是一类器质性疾病，炎症便是引起这类疾病的关键因素。炎症细胞因子IL-1β、IL-6是应激诱发精神障碍的关键分子，通过对其进行干预或许是治疗应激敏感化精神障碍的免疫基础。

Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535.

推荐阅读：抑郁症免疫治疗的尝试

参考资料

1. Lu J  et al. Prevalence of depressive disorders and treatment in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):981-990.
2. http://k.sina.com.cn/article_3091515775_b844c97f04000ycpc.html
3. Biltz RG et al. The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization. Nat Immunol. 2022 Nov;23(11):1527-1535.
4. Buck SA et al. Roles of VGLUT2 and Dopamine/Glutamate Co-Transmission in Selective Vulnerability to Dopamine Neurodegeneration. ACS Chem Neurosci. 2022 Jan 19;13(2):187-193.
5. McKim DB et al. Sympathetic Release of Splenic Monocytes Promotes Recurring Anxiety Following Repeated Social Defeat. Biol Psychiatry. 2016 May 15;79(10):803-813.

来源：闲谈 Immunology 2023-02-13