中性粒细胞炎症关键趋化因子

陈恩丞 -

在CXCL1-3和CXCL5-8这7种中性粒细胞趋化因子中，CXCL8最有效、细胞产量最高。
CXCL8在TME中的作用
以促肿瘤为主：

  • CXCL8在TME中过表达，其血管生成和炎症作用促进了肿瘤的生长和转移。这可能主要是通过CXCL8与表达CXCR2的内皮细胞的相互作用来调节的
  • CXCL8还可直接刺激表达CXCR1或CXCR2的肿瘤细胞的存活、增殖和侵袭。
  • CXCL8还具有诱导肿瘤细胞上皮向间充质转化的能力。这有助于肿瘤细胞的侵袭、转移和对免疫细胞的抵抗。
  • 肿瘤产生的CXCL8能吸引粒细胞和单细胞MDSCs到肿瘤微环境中。
  • CXCL8在体外可诱导粒细胞型MDSCs释放NETs。NETs可以包裹肿瘤细胞，并通过阻止与CD8+T淋巴细胞和自然杀伤细胞的接触。
  • CXCL8可以招募表达CXCR2的肿瘤相关巨噬细胞，并在肿瘤微环境中诱导其分化为免疫抑制性M2表型。
  • CXCL8可参与CXCR1/CXCR2表达的癌症干细胞的增殖、自我更新和招募。


抑肿瘤功能：也有在胰腺癌、卵巢癌等实体瘤中发现衰老相关的CXCL8能够通过CXCL8/IL-8依赖机制，诱导NK细胞等先天免疫监视在放疗下进行增殖和定向浸润。目前认为这是依赖白细胞聚集产生的。

Sci Adv. 2022 Mar 25;8(12):eabh4050.


CXCL8的作用机制
炎性中性粒细胞募集：关键是将CXCL8固定在GAG/蛋白多糖上，并与CXCR1和CXCR2相互作用以诱导其进行(反式)迁移。这一功能是由多个趋化因子亚家族介导的，包括趋化脂质(例如白三烯B4)、C3a和C5a、N-甲酰化肽和其他细胞因子。
CXCL8吸引炎性中性粒细胞从血液中渗出到炎症部位并激活的过程包括：

Cell Mol Immunol (2023).

  • 1. 将CXCL8固定在内皮GAG上，以抑制蛋白质降解和血流中的扩散，建立并维持朝着炎症部位的浓度梯度。
  • 2.未固定的CXCL8会通过与红细胞上表达的ACKR1结合，从而被移除到血液外，防止全身性白细胞激活，并提供趋化素库。
  • 3.CXCL8从细胞外基质到内皮层表面的转位(转细胞性)，这是由与GAG和内皮ACKR1结合控制的
  • 4.CXCL8与其他化学诱导剂协同放大炎症反应。


CXCL8的其他功能：
在特定条件下，CXCL8还能够调节其他白细胞的内皮黏附、趋化和激活。CXCL8的结合受体包括CXCR1、CXCR2以及非典型趋化因子受体ACKR1相互作用。因此，CXCL8主要影响同样表达CXCR1和CXCR2的IL-13/IL-14刺激的单核细胞、CD8+T细胞和肥大细胞等。
此外，CXCL8在体内可以调节非免疫细胞的迁移并促进血管生成。因此，CXCL8也促进组织修复、器官移植后血流恢复和伤口愈合。

  • 损伤的上皮细胞和血小板产生CXCL8和其他吸引中性粒细胞的趋化因子首先支持中性粒细胞向伤口迁移。
  • CXCL8通过刺激表达CXCR2的新生血管内皮细胞的迁移和增殖促进血管生成，形成新的血管。


CXCL8和CXCL12的联系：CXCL12/G-CSF
炎症趋化因子 CXCL8 与传统上认为的稳态趋化因子CXCL12有着一定的联系，CXCL12在特定条件下能够发挥炎症作用。
它们一起调节中性粒细胞在骨髓中的保留和释放的过程，并且可以在炎症条件下协同作用。
CXCR4 通过与其骨髓基质细胞上表达的CXCL12相互作用，在骨髓中保留表达CXCR4的造血祖细胞和干细胞以及发育中的中性粒细胞。
CXCR4的表达通常通过G-CSF的刺激而下调，从而促进中性粒细胞动员过程。此外，G-CSF可以减少CXCL12的产生并上调CXCR2结合趋化因子。这两种调控能够启动循环中的中性粒细胞释放。
也因此，CXCR4的上调和CXCR2的下调可能对衰老中性粒细胞归巢后被清除的过程很重要。相对的，IL-4会损害中性粒细胞迁移。
G-CSF还可以抵消CXCR2介导的信号，防止 CXCR2 配体诱导的中性粒细胞快速动员的初始急性期后中性粒细胞过度释放。
CXCL8与CXCL12还存在对白细胞趋化性的协同作用。CXCR4 拮抗剂普乐沙福可以降低这种协同效应，表明 CXCL12 需要激活其自身受体才能观察到协同效应。
CXCL8作用的信号通路

Cell Mol Immunol (2023).


CXCL8与中性粒细胞上的CXCR1和CXCR2结合后，可激活G蛋白和β-arrestin介导的信号转导通路。
G蛋白介导的信号通路激活MAPK、PLC和PI3K通路，从而导致中性粒细胞趋化和效应功能。ROS的产生被认为是由CXCL8-CXCR1-PLD激活的通路特异性相关。
CXCL8与CXCR1/CXCR2的结合还能主要通过β-arrestins介导的受体内化导致G蛋白介导的信号失敏。其受体可以被降解后重新回到膜上，诱导新一轮MAPK或酪氨酸激酶信号转导。
对CXCL8的调控

Cell Mol Immunol (2023).


出现炎症刺激后，促炎细胞因子IL-1或TNF-α等通过刺激其受体诱导CXCL8的产生，从而通过下游信号通路导致核因子-κB和AP-1复合体的激活。这些复合体移位到细胞核中，启动CXCL8基因的转录和CXCL8的产生和释放。
IL-10和TGF-β等抗炎刺激物可以在转录水平阻断CXCL8的生产，IL-4、IL-10则还能在翻译后水平上抑制其稳定释放。内毒素、IL-1、TNF-α、IFN-γ等则可促进CXCL8的产生。

小结


围绕CXCL8的药物开发思路包括：

  • 直接抑制CXCL8表达
  • 抑制CXCL8/GAG的相互作用
  • 抑制CXCL8-CXCR1/CXCR2轴


进展最快的几款包括：

CXCR1/CXCR2 拮抗剂：主要为小分子药。

进展最快的应该是Dompé Farmaceutici的小分子非竞争性变构拮抗剂 Reparixin(repertaxin)。目前已经进展到3期临床试验，适应症涵盖移植、癌症和COVID-19治疗，但在前两者中效果有限。


CXCR2拮抗剂：

默克的Navarixin，也称为 SCH527123 或 MK-7123，是CXCR1/CXCR2 的变构、非竞争性和口服活性拮抗剂。该化合物在治疗牛皮癣、癌症和哮喘的四项 II 期试验中进行了评估。对于后者，已发表有希望的体内和临床试验结果，但需要更大规模、持续时间更长的研究。


CXCL8中和抗体：

BMS的全人源CXCL8单抗HuMaxIL8(BMS-986253)目前正在参与或正在招募八项 I/II 期研究，这些研究将在体内研究成功后评估与免疫疗法或放射疗法联合治疗的。


主要还是与标准抗肿瘤(免疫)疗法的联合治疗，试图通过增加浸润解决肿瘤免疫逃逸问题。

参考文献：

1.Cambier, S., Gouwy, M. & Proost, P. The chemokines CXCL8 and CXCL12: molecular and functional properties, role in disease and efforts towards pharmacological intervention. Cell Mol Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41423-023-00974-6

2.Walle T, Kraske JA. Radiotherapy orchestrates natural killer cell dependent antitumor immune responses through CXCL8. Sci Adv. 2022 Mar 25;8(12):eabh4050. doi: 10.1126/sciadv.abh4050. Epub 2022 Mar 23. PMID: 35319989; PMCID: PMC8942354.

来源： 闲谈 Immunology 2023-02-15

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