Gastroenterology | 炎症性肠病的微生物组风险评估
克罗恩病 （Crohn's Disease，CD） 是炎症性肠病 （IBD） 的一种，其特征是肠道慢性、复发性炎症。CD 的病因尚不清楚，但目前的假设是微生物或环境因素会在遗传易感个体中诱发肠道炎症，导致慢性肠道炎症和损伤。虽然已有很多研究明确，CD患者肠道微生物发生明显的改变，但这些研究并不能确定改变的肠道微生物是否与CD疾病的开始发生有关。
为解决上述问题，加拿大研究人员设计了一项针对 CD 的健康直系亲属的前瞻性队列研究，旨在确定与CD发展相关的参数。在这些参数中，研究人员感兴趣的是分析CD发病前的肠道微生物组组成，以及该组成在多大程度上预测 CD的风险，成果发表在胃肠疾病领域最著名的期刊《Gastroenterology》上。
具体而言，研究人员应用机器学习方法分析大量CD患者健康直系亲属队列 (3483个个体) 的肠道微生物组组成，以确定与CD发病风险相关的微生物特征。他们从原始队列的一个子集中开发了一个微生物组风险评分模型（microbiome risk score， MRS），该模型能够对后来继续发展为 CD 的个体进行分类。研究人员认为，与保持健康的健康个体相比，后来发展为 CD 的健康个体之间的基线肠道微生物群组成差异可以提供了 CD 发病机制的微生物决定因素的见解。
为了开发 MRS 并确保其预测能力，研究人员首先将原始队列中的三分之二随机分配到发现队列中 (n=2321)，将三分之一随机分配到独立验证队列中 (n=1162)。在发现队列中使用随机森林生成分析模型（Random Survival Forest，RSFs）开发并随后应用于验证队列的MRS。在此，MRS 产生的风险比 （hazard ratio， HR） 为 1.58/SD（基于发现队列的MRS标准差）。使用与发现队列中 MRS 的中位数对应的值作为阈值，获得了2.24的 HR（图1）。
图1.显示验证队列中风险评分表现的Kaplan-Meier图
注：风险比（Hazard Ratio，简称HR）是一种在医学和生物统计学中常用的指标，用于比较两组个体或治疗方法在发生某种事件（如疾病发展、死亡等）的风险速度。在研究中，常常有兴趣比较不同组之间某种事件的发生率或风险。这时候，可以使用风险比来评估不同组之间的差异。风险比是两组发生事件的风险之比。当风险比的值大于1时，表示一组的事件风险高于另一组；当风险比的值小于1时，表示一组的事件风险低于另一组；当风险比的值等于1时，表示两组的事件风险相等。
由于 MRS 是在后来在不同时间发展为CD的健康无症状高危个体中测量的，因此研究评估了MRS与CD发病时间的关系。为此，检查了 MRS 在验证队列中的表现，以预测在收集基线粪便样本后一年半、三年和五年内测量的CD风险，与那些保持健康和健康的人相比。结果发现，对于那些在测量MRS后一年半内发展为 CD 的受试者，该模型的预测准确性的曲线下面积 （AUC） 为 0.70。对于那些在三年和五年后发展为CD的受试者，分别获得了 0.71 和 0.67 的 AUC。这些结果MRS可以用来预测CD以后的发展风险。
图2.与CD风险评分有关的分类群描述
在对 MRS 贡献最大的分类群中，Ruminococcus torques和Blautia的丰度增加与MRS呈正相关，表明这些分类群可能是CD发病的重要贡献者（图2）。事实上，R. torques物种是粘蛋白降解剂，已显示其在已确定CD的患者中增加。R. torques似乎会导致其他粘蛋白利用细菌的增加，可能有助于破坏肠道上皮细胞中的这种保护屏障，而Blautia是另一种粘蛋白降解剂，与健康对照相比，在IBD和原发性硬化性胆管炎 （PSC） 中观察到增加。相反， RoseburiaRoseburia的丰度与MRS呈负相关属，表明该属可能具有针对CD发作的保护功能。来自 属的物种已被确定为在新诊断的CD患者研究中减少的分类群之一。最后，Faecalibacterium属丰度的增加与MRS的增加呈负相关，这与之前的研究报告一致，即与健康对照组相比，CD患者的已被耗。F. prausnitzii对炎症发展的保护作用被假设是由于在培养物上清液中发现的抗炎因子。因此，这是第一项表明度降低的研究可能是 CD 的临床前特征，可在 CD 发病前多年观察到。在临床前阶段恢复 的丰度是否可以延迟或预防CD的发展还有待证明。粪Faecalibacterium杆菌F. prausnitzii丰粪杆菌
总结
这项研究首次证明肠道微生物组的组成与未来CD的发作有关，这表明肠道微生物组是CD发病机制的潜在贡献者。该研究进一步证明，根据预测模型，微生物组组成可以定义个体患CD的风险。微生物组在疾病发作中的作用在一个独立队列中得到验证，并且在根据粪便钙卫蛋白测量的炎症进行调整后仍保持相关性，即使在疾病发作前五年以上测量 MRS，衍生的MRS可预测性仍然存在。在未来的研究中仍有待探索将MRS与其他生物标志物整合以改进风险分层。了解与CD 风险相关的生物标志物以及这些生物标志物与发病机制相关
