肥胖导致的几类炎症性疾病
过度的能量摄入会造成游离脂肪酸（FFA）产生过多，超过组织氧化的能力而在肝脏、胰腺、肌肉等处造成异常脂肪蓄积，称为异位脂肪，这会增加相应部位代谢负担，导致慢性组织炎症。
肠道炎症
肠道通透性增加
肥胖会影响肠道适应性免疫和先天免疫，使IFN-γ、IL-1β水平升高，导致肠道免疫屏障通透性增加。由此肠道微生物代谢产物进入血液循环，通过激活G蛋白偶联受体（GPCR）和炎性体引起炎症和葡萄糖代谢受损。
同时，肠道上皮细胞产生CCL2诱导单核细胞募集，由于肠道通透性增加，血液中循环单核细胞进入肠道后分化为Ly6C-CCR2-CD64+巨噬细胞，通过分泌大量TFN-α、IL-1β、IL-6加重肠道炎症。
在一项研究中，高脂肪饮食（HFD）会改变肠道免疫细胞群，使Th1、CD8+T细胞数量增加，Treg、Th17细胞数量减少，使免疫平衡向促炎方向倾斜。
肝脏炎症
肝脏中累积过多的异位脂肪会使肝细胞发生脂肪变性和炎症，也称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），脂肪中的促炎巨噬细胞能够产生TNF促进NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展，最终可能导致肝硬化造成肝功能严重受损。
巨噬细胞
肝脏中包含两大类巨噬细胞，分别是常驻的Kupfer细胞（KCs）和募集而来的肝巨噬细胞（RHMs），RHMs主要由骨髓来源的循环单核细胞产生，是肥胖介导肝脏炎症的主要成分。
脂肪细胞通过释放CCL2促进RHMs募集，同时RHMs也分泌多种趋化因子促进更多的单核细胞进入肝脏，并分化为M1型促炎巨噬细胞，介导炎症发生。
RHMs而且还能够分化为疤痕相关巨噬细胞亚群（SAM），产生TGF-β和CTGF刺激星状细胞发生纤维化，最终导致肝细胞凋亡。此外，肝细胞脂肪性变同样通过外泌体货物刺激星状细胞发生纤维化。
中性粒细胞
除巨噬细胞外，中性粒细胞弹性蛋白酶可以促进胰岛素受体底物2（IRS-2）降解，增加肝细胞胰岛素抵抗（IR），进而导致T2D发生。
肠道相关
并且如上，肠道通透性增加导致循环血细菌代谢物水平升高，在NASH患者KCs功能失调的情况下无法清除进入肝脏的细菌抗原，最终导致NASH加重并诱发更严重的炎症反应。
骨骼肌炎症
肥胖导致肌间脂肪组织（IMAT）和肌周围脂肪组织（PMAT）中巨噬细胞、Th1、CD4+/CD8+T细胞数量增加，产生大量的TNF-α、IL-6、IL-1β、CCL2诱导炎症反应，并诱发IR。
骨骼肌（SM）作为胰岛素的主要靶器官，负责大部分的葡萄糖代谢，SM发生IR是导致T2D的重要原因。
胰岛炎
除遗传因素外，肥胖是导致胰岛素抵抗（IR）的最常见原因，肝脏、肌肉中的异位脂肪积累引起IR，进而导致T2D。
Nature. 2019 Dec;576(7785):51-60.
炎症平衡打破
T2D情况下，葡萄糖、游离脂肪酸、淀粉样多肽刺激胰岛巨噬细胞中NLRP3炎症体释放IL-1β。β细胞本应通过释放IL-1Ra拮抗IL-1β维持炎症平衡，但过度激活的IL-1系统导致其质量下降，最终发展至衰竭。
同时，在炎症信号刺激下，β细胞通过外泌体释放miR-21-5p诱导周围β细胞发生凋亡，导致数量大幅下降。
β细胞淀粉样多肽沉积
β细胞产生的淀粉样多肽是触发NLRP3释放IL-1β的强力诱导剂，同时会聚集并形成淀粉样沉积物。而这类多肽同时会诱导β细胞释放趋化因子将额外的免疫细胞募集到胰岛处，扩大炎症反应。
T2D胰岛表现出免疫细胞浸润和细胞因子释放增加，β细胞参与的分泌又反过来损害其质量和功能。IL-1β是介导这些病理现象的主要因子。
在T2D背景下，胰岛功能增强、免疫细胞数量改变，打破了原有的免疫平衡，自我放大的促炎环境和淀粉样多肽积累诱导β细胞质量和功能发生恶化。
小结
肥胖相关炎症其实都可以看做T2D并发症，除上述外还包括各类器官相关炎症，治疗靶点比较集中，主要是针对TNF-α、IL-1β、IL-6。不过通过合理饮食、坚持日常运动控制能量平衡才是从根源上杜绝这类疾病发生的关键。
Immunity. 2022 Jan 11;55(1):31-55.
参考资料
- Ferrara D et al. Impact of different ectopic fat depots on cardiovascular and metabolic diseases. J Cell Physiol. 2019 Dec;234(12):21630-21641.
- Rohm TV et al. Inflammation in obesity, diabetes, and related disorders. Immunity. 2022 Jan 11;55(1):31-55.
Roden M et al. The integrative biology of type 2 diabetes. Nature. 2019 Dec;576(7785):51-60.