新冠病毒是怎样导致凝血的？

新冠肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的急性呼吸系统综合征，是当前遇到的全球重大健康危机。虽然COVID-19主要造成的是呼吸道感染，但其他器官也不能幸免。2020年，美国西奈山医院的病理学家对90位不幸罹难于新冠病毒感染的患者进行遗体解在剖，在其中67位患者体内，发现了新冠病毒对毛细血管内皮细胞造成损害的证据——在患者肺部和脑部发现了血栓。一部分新冠肺炎患者可能会在感染消失后出现持续数周或数月的症状，如呼吸困难、疲劳和运动耐力下降等。这种被称为“后新冠综合征”或“长期新冠”的生物学机制仍然未知。近日，有研究表明，血管微血栓形成有可能是导致该症状的根本原因。

新冠病毒可以直接导致血管内的红细胞发生聚集，这是由于红细胞表面带有负电荷的唾液酸分子，而新冠病毒刺突蛋白上的聚糖结构带有正电荷，二者结构上可以直接结合，并因此抵消了红细胞之间同种电荷相互排斥的作用，促使红细胞聚集。我们都知道三年来，新冠病毒出现了非常多的变异株，刺突蛋白就是突变的热点区域，那不同变异株对红细胞聚集的影响会不会有所变化呢？

近日，法国马赛大学病毒学家Bernard La Scola教授团队在bioRxiv平台发表了题为“SARS-CoV-2 Spike Protein Induces Hemagglutination: Implications for COVID-19 Morbidities and Therapeutics and for Vaccine Adverse Effects”的最新论著，研究表明新冠病毒刺突蛋白的确可以引起红细胞聚集，这种能力与刺突（S）蛋白受体结合域（RBD）的电正性相关，而奥密克戎虽然一直以来给大家带来的是其致病性较弱的印象，但奥密克戎引起红细胞聚集的能力是最强的，考虑到“新冠后遗症”与血栓形成可能存在直接关系，我们必须认真考虑奥密克戎是否会给人群带来更长远的伤害。血凝和血凝抑制试验通过血凝试验和血凝抑制试验检测新冠冰柱不同变异株引起红细胞聚集的能力，血凝试验中，通过加入病毒的刺突蛋白和红细胞，然而将反应板倾斜60℃，观察红细胞有无泪珠状流淌，发生红细胞聚集的样本不会流动。

血凝实验结果表明，奥密克戎刺突蛋白引起红细胞聚集的能力最强，最低只需0.13 ng/µL的浓度就能引发凝血，而原始株、Alpha株和Delta株需要刺突蛋白浓度达到1.06 ng/µL才能引发凝血。在血凝抑制试验实验中，加入凝血抑制剂，验证不同变异株引起凝血的能力差异，结果同样证实了奥密克戎刺突蛋白引起红细胞聚集的能力最强，需要2µM的凝血抑制剂才能完全阻断凝血反应，而1µM的凝血抑制剂就已经能够阻断其它病毒株的凝血反应。

奥密克戎S蛋白的净正电荷增加唾液酸（SA）带有极强的负电荷，通常位于细胞膜表面的糖蛋白或糖脂的末端，是细胞膜负电荷的主要来源。红细胞表面有密集的唾液酸分子分布，每个细胞有3500万个唾液酸分子，主要作为糖蛋白A （GPA，红细胞膜上的一种唾液糖蛋白）的末端残基。唾液酸的负电荷使红细胞和其他细胞相互排斥，避免了血液循环中无意义的细胞相互作用。作者使用分子模拟来研究刺突蛋白的静电表面电位，重点关注了S蛋白的受体结合域，结果显示从新冠病毒原始株到奥密克戎变异株，S蛋白受体结合域的静电电位呈指数增长，具体变现为电负性区域逐渐减少，同时电正性区域逐渐增加。原始株和Alpha之间的增幅不大，Delta的增幅较大，而奥密克戎的增幅非常大。这也说明了为什么奥密克戎表现出了最强的凝血能力。

总结与展望

红细胞是血液中最多的有形成分，承担了携氧、二氧化碳的呼吸载体和维持血液酸碱平衡的重要功能。如今新冠病毒仍在全球流行，严重的COVID-19患者可能发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），而血管内高凝状态及微血栓形成则是普通COVID-19患者发展为重症的关键节点。与我们想象的不同，奥密克戎引发红细胞聚集的能力在所有变异株中是最强的，但是在临床实践中奥密克戎引发的重症确实是较之前减少的，这可能是因为奥密克戎在人体内复制能力的减弱以及相关疫苗的使用，不过本研究也提醒我们，奥密克戎并不是全方位弱化的毒株，关于新冠病毒的研究还远远没有能够解答包括“新冠后遗症”在内的问题，我们在走向放开的同时要加强相关的防护措施。

来源：生命科学前沿 2022-12-14