肿瘤相关高内皮静脉，被忽视的“主角”

2022年3月18日百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab获批，联合PD-1抗体Nivolumab治疗不可切除或转移性黑色素瘤。免疫治疗显然已经成为肿瘤临床治疗的主角，人们的视线也越加集中于免疫检查点表达的免疫细胞。

本文转载于：挑食的喵 闲谈 Immunology2022-03-25 08:29

肿瘤相关高内皮静脉

外周循环系统中CD8+T淋巴细胞流向肿瘤对于同流免疫治疗（ICB、疫苗或过继T细胞治疗）至关重要。在这一环节中，依赖于高内皮静脉(High endothelial venules，HEVs)。
HEVs表达高水平硫酸化的唾液酸粘蛋白，可以被淋巴细胞归巢受体（CD62L）和HEV特异性抗体MECA-79识别（用作免疫组化HEVs染色）。

Cancer Cell 2022MECA-79+肿瘤相关高内皮静脉（Tumor-associated high endothelial venules，TA-HEVs)的密度与CD3+和CD8+T细胞和CD20+B细胞的密度相关，与原发性乳腺癌和黑色素瘤良好的临床预后相关。TA-HEV存在于三级淋巴样结构中，尤其是含有高密度T细胞和成熟树突状细胞的区域，非B细胞富含区域。
肿瘤相关高内皮静脉与肿瘤免疫治疗

Cancer Cell 2022MECA-79+TA-HEV是癌症免疫和免疫治疗过程中，免疫细胞滚动、黏附（依赖CD62L）、外渗到肿瘤局部的主要位点。
在发生免疫逃逸的肿瘤，TA-HEVs的密度低，而免疫检查点阻断治疗（immune checkpoint blockade，ICB）可以增加肿瘤微环境中TA-HEVs的密度，进而增加肿瘤浸润性CD4+和CD8+T细胞的丰度。免疫检查点阻断剂联合治疗比单药可以更加明显的增加TA-HEV密度，以及CD4+和CD8+T细胞的丰度。

临床疗效上（NCT02857569），PD-1单抗单药治疗时，TA-HEVshigh病人 OS和PFS有轻微改善(OS, p = 0.44; PFS, p = 0.65)；但是在和CTLA-4单抗联用时，TA-HEVshigh病人OS和PFS有非常显著的改善(OS, p = 0.0012; PFS, p = 0.0014)。

Cancer Cell 2022

TA-HEV作为ICB联合治疗的预测标志物

Cancer Cell 2022

联合治疗时，使用TA-HEV评分，可以显著的区分应答患者和非应答患者（p=0.0101），其价值高于浸润的CD8+T细胞。但是对于PD-1单药治疗，TA-HEV并没有体现出明显的预测价值（p=0.3454）。

简评：免疫检查点抑制剂主要作用于免疫细胞，因而免疫细胞进入肿瘤微环境是关键。肿瘤相关高内皮静脉作为免疫细胞（尤其CD8+T细胞）进入肿瘤微环境的通道，其密度与治疗（尤其是联合治疗）效果相关，可作为联合治疗的预测标志物。

参考文献

1. Sharma, P., Siddiqui, B.A., Anandhan, S., Yadav, S.S., Subudhi, S.K., Gao, J., Goswami, S., and Allison, J.P. (2021). The next decade of immune checkpoint therapy. Cancer Discov. 11, 838–857.
2. Oliveira, G., Stromhaug, K., Klaeger, S., Kula, T., Frederick, D.T., Le, P.M., Forman, J., Huang, T., Li, S., Zhang, W., et al. (2021). Phenotype, specificity and avidity of antitumour CD8(+) T cells in melanoma. Nature 596, 119–125.
3. Assia Asrir et al, Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40, 318–334, March 14, 2022