抗感染免疫，女性强于男性！

陈恩丞 -
Global heath 5050 对于全球COVID-19确诊病例，ICU重症患者以及死亡病例进行统计，发现女性患者从确诊比率，到重症和死亡的比率都明显低于男性（数据链接见参考资料1）。显然，女性的雌激素促进了抗感染免疫，降低重症患者的炎症，减少心肺损伤，展现更好的预后。

本文转自：挑食的喵闲谈 Immunology2022-03-08 08:11

COVID-19死亡率（男：女性）Front. Immunol. 12:680845.

雌激素是重要的免疫激活剂


雌激素结合雌激素受体α(ERa)控制生理功能，包括激活免疫系统。

  • 促进巨噬细胞、DC等APC活化和抗原递呈（呈剂量依赖）
  • 激活NK细胞（呈剂量依赖）
  • 雌激素促进鼻粘液的分泌。鼻粘液含有抗病毒、抗菌的相关因子，如IgA、黏液酶、乳铁蛋白、电解质和低聚糖等，限制上呼吸道感染
  • 促进透明质酸的合成，从而保持纤毛和粘膜的正常功能
  • 激活TLR信号通路（尤其是TLR3、TLR7、TLR9）
  • 促进Th1、Th2细胞反应
  • 促进T淋巴细胞的活化和增殖
  • 促进Th1释放IFN-γ


与雌激素相反，睾酮对免疫反应有抑制作用：

  • 抑制树突状细胞的活化、抗原呈递和免疫应答启动
  • 可以通过抑制Th1的增殖
  • 减少IFN-γ的合成
  • 抑制Th2细胞反应


Front. Immunol. 12:680845.

雌激素抗炎活性及心肺功能保护作用


雌激素可以降低炎症因子水平


烈性呼吸道传染病，如SARS，MERS，H7N9、H5N1、SARS-CoV-2等感染引起重症呼吸道症状，与细胞因子/趋化因子(IL-6、IL-2、IL-8、IL-7、CCL2、CCL3和TNF)水平升高，导致组织损伤和随后的器官衰竭相关。


COVID-19流行中，大多数女性在感染的初始阶段产生了抗刺突蛋白的IgG，有助于抑制促炎细胞因子。雌二醇可以降低IL-6、IL-8等炎症因子水平，降低COVID-19的严重程度。

ACE2-血管紧张素系统


在女性，为了减少X-连锁基因的复制，第二条X染色体通过X染色体失活(XCI)而被沉默。ACE2基因在染色体Xp22.2上，通过绕过X失活，导致了性别之间的表达差异（男性表达1个ACE2，而女性表达2个ACE2）。


SARS-CoV-2通过16个受体结合基序(RBM)残基，与ACE2 20个结合残基中的16个结合，从而进入细胞内。女性两条X染色体表达两个ACE2，一个结合SARS-CoV-2， 另外一个ACE2分解AngII为Ang1-7。

Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12800


在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）中，Ang1-7结合受体Mas，通过PI3k-Akt等途径，舒张血管，降低血压，抑制心肌增殖肥厚。同时，抑制Nf-κB转录激活，抑制炎症因子（TNF-α、IL-6等）表达，也是拮抗炎症的机制之一。
而Ang II紧张血管作用相反，结合AT1R，通过PLC-PKC-MAPK-ERK通路，升高血压，促进心肌增殖肥厚，同时增加ROS释放，促进炎症。

Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12800


肺表达肾素-血管紧张素系统的所有主要成分，包括肺血管内皮细胞和平滑肌细胞、I型和II型肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞或支气管平滑肌。


过度激活经典ACE/AngII/AT1R ，产生肺血管和肺实质有害反应，如血管收缩、促炎、促凋亡或促纤维化效应以及加速血栓形成，诱导氧化应激或促进生长行为，参与肺重构。


ACE2/Ang（1-7）通路通过衰减MAPKs-NF-kB通路活性，参与抗凋亡、抗炎和抗增殖反应。


简评：了解抗感染免疫的性别差异，有助于疫苗接种，临床抗感染，抗炎症治疗时，考虑性别差异化方案。

参考资料

  1. https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/
  2. Rehman S, Ravinayagam V, Nahvi I, Aldossary H, Al-Shammari M, Amiri MSA, Kishore U and Al-Suhaimi EA (2021) Immunity, Sex Hormones, and Environmental Factors as Determinants of COVID-19 Disparity in Women. Front. Immunol. 12:680845.
  3. Taneja V. Sex Hormones Determine Immune Response. Front Immunol (2018) 9:1931. doi: 10.3389/fimmu.2018.01931
  4. Rajtik, T.; Galis, P.; Bartosova, L.; Paulis, L.; Goncalvesova, E.; Klimas, J. Alternative RAS in Various Hypoxic Conditions: From Myocardial Infarction to COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12800
-- THE END --